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조혈줄기세포로 염증성 질환 치료제 개발 기대

GIST 박성규 교수팀, 염증성 질환치료에 이용 가능한 세포 분화기술 개발

자가면역질환 등의 만성 염증성 질환환자를 위한 세포치료제 개발 기반 구축

연구 결과,12월 20일자 Cell 자매지 Cell Reports 온라인 판 게재

□ 한국보건산업진흥원(원장 이영찬)은 GIST 박성규 교수(생명과학부) 연구팀이 조혈줄기세포로 염증성 질환치료에 이용 가능한 염증질환제어용 면역제어 골수성 세포 분화기술을 개발했다고 밝혔다.

○ 이번 연구는 보건복지부 첨단의료기술개발사업(줄기세포․재생의료) 및 교육부의 기초연구지원사업 등의 지원을 받아 추진되었다.

○ 연구 결과는 학문적 성과를 인정받아 Cell 자매지인  Cell Reports 12월 20일자 온라인 판에 게재되었다.

※ 게재 논문 정보

저널명 : Cell reports (IF 7.87)

논문명 : Myeloid derived suppressor cells are controlled by regulatory T cells via TGF-β during murine colitis

- 저자정보 : (제1저자) 이초롱 (GIST)

(교신저자) 박성규 (GIST)

□ 본 연구팀은 우리 몸에서 염증 발생 시, 면역조절 T세포가 면역제어 골수성 세포의 분화과정에서 기능을 향상시키고, 분화된 면역제어 골수성 세포가 면역조절 T세포의 기능을 다시 향상시키는 방식을 통해 염증을 효율적으로 제어 가능하다는 사실을 확인했다.

○ 이를 바탕으로 연구팀은 조혈줄기세포를 면역제어 골수성세포로 분화하는 과정에 TGF-β라고 하는 싸이토카인(Cytokine)을 추가하여 기술을 개발했다.

○ 개발된 기술을 통해, 분화된 세포의 면역제어 기능이 크게 향상했고, 조혈줄기세포로부터 분화시킨 면역제어 골수성 세포가 염증을 제어할 수 있었다.

□ 연구책임자 박성규 교수와 제1저자로 참여한 이초롱 박사과정생은 “이번 연구를 통해 자가면역질환 등의 만성 염증성 질환환자를 위한 세포 치료제 개발의 기반을 구축하였다”고 설명했다.

○ 본 연구성과는 향후 근본적 치료제가 없는 자가면역질환의 치료제 및 치료전략 개발에 한걸음 다가설 수 있는 초석이 될 전망이다.

<자료문의> GIST 박성규 교수(062-715-2511)

<붙임> 1. 논문 주요 연구내용

2. 논문 관련 그림설명

3. 용어설명

(붙임1) 논문의 주요 연구내용

□ 논문의 주요 연구내용

○ 우리 몸에서 면역조절 T세포 (regulatory T cell)는 면역반응을 제어하는데 매우 중요한 역할을 하며, 유전자 문제에 의하여 이 세포가 결핍되면, 전신성 염증으로 정도에 따라 사망에 이르게 된다. 본 연구팀에서 보유한 유전자 변형쥐는 면역조절 T세포의 기능이 약화되어 있어, 사망에 이르진 않지만 염증성 장염이 자연적으로 발생하였다.

- 특이하게도, 이 마우스에서 다른 종류의 면역제어 세포인 면역제어 골수성 세포 (myeloid derived suppressor cells)는 비정상적으로 크게 증가하였지만, 장염은 더 악화가 되었다.

○ 본 연구팀은 면역제어 골수성 세포가 크게 증가함에도 장염이 악화되는 이유가 면역조절 T세포가 TGF-β라고 하는 싸이토카인 (Cytokine)을 면역제어 골수성 세포에 공급하지 못하여, 면역제어 기능이 현저히 약화되었다는 것을 밝혀내게 되었다. 또한, 기능이 저하된 면역제어 골수성 세포가 다시 면역조절 T세포의 기능 향상을 일으키는 양성되먹임 (positive feedback)도 무너짐을 밝혀내게 되었다.

- 즉, 염증반응이 일어나면, 면역조절 T세포가 면역제어 골수성 세포의 분화과정에서 기능을 향상시키고, 이렇게 분화된 면역제어 골수성 세포가 면역조절 T세포의 기능을 다시 향상시키는 방식으로 염증반응을 효율적으로 제어한다는 사실을 밝혀낸 것이다.

○ 또한, 본 연구팀은 밝혀낸 원리를 바탕으로 조혈줄기세포를 면역제어 골수성세포로 분화하는 과정에서 TGF-β를 추가하면, 분화된 세포의 면역제어 기능을 획기적으로 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

- 즉, 본 연구팀은 생체내에서 일어나는 반응을 이용하여, 기능이 강화된 면역제어 골수성세포 분화기술을 확보할 수 있었다.

○ 또한, 개발된 분화기술을 통해 조혈줄기세포로부터 분화시킨 면역제어 골수성 세포가 마우스 염증질환 모델에서 효과적으로 염증을 제어할 수 있음을 확인하였으며, 또한, 면역조절 T세포에 대한 양성 되먹임 현상이 잘 일어나, 면역제어를 오랜 기간 효과적으로 일으킬 수 있음을 확인하였다.

○ 따라서, 본 기술을 사람에 적용할 수 있도록 기술보완을 해 나간다면, 향후 자가면역질환 또는 만성염증질환 환자치료를 위한 기술로 응용될 수 있을 것으로 전망되고 있다.

(붙임2) 연구 관련 그림 설명

<그림1> TGF-b를 통한 면역조절 T세포의 면역제어 골수성 세포 분화 및 기능 조절 모델.

면역조절 T세포의 기능이 약화되거나 사라지면, 조혈줄기세포로부터 면역제어 골수성세포 분화가 정상적으로 일어나지 않게 된다. 이와 같은 비정상 상태에서는 기능이 크게 떨어진 면역제어 골수성 세포가 분화되어 나오게 되고, 면역조절 T세포에 대한 양성 되먹임 현상도 떨어지게 된다. 하지만, 정상염증 반응에서는 면역조절 T세포가 TGF-b를 공급하고, 이로 인해 정상적인 면역제어 골수성 세포가 분화되며, 그리고 분화된 세포에 의해 면역조절 T세포에 대한 양성 되먹임 현상을 일으켜 효과적으로 염증을 제어할 수 있도록 한다.

<그림2> TGF-b에의한 면역제어 골수성 세포의 기능 향상

A,B. TGF-b를 추가하여 조혈줄기세포에서 면역제어 골수성 세포를 분화시켜도, 면역제어 골수성세포가 기존에 알려진 면역제어 골수성 세포와 마커 및 모양이 다르지 않음을 보여주는 연구 결과.

C-F.  TGF-b를 추가하여 조혈줄기세포에서 면역제어 골수성 세포로 분화되면, 면역제어 골수성 세포가 면역제어를 하는데 사용하는 분자들 (C에서는 iNOS, TGF-b, IL-10; D와 E에서는 Arginase 활성; F에서는 PD-L1이라는 T세포 억제 단백질 발현) 의 발현이 높아진다는 연구 결과.

G. TGF-b를 추가하여 조혈줄기세포에서 면역제어 골수성 세포로 분화되면, 실험적 환경에서 T세포의 활성을 효과적으로 억제한다는 연구 결과

<그림3> TGF-b에 의해 기능이 향상된 면역제어 골수성 세포가 염증질환 중 하나인 장염을 효과적으로 제어함

A. TGF-b에 의해 기능이 향상된 면역제어 골수성 세포를 마우스에 주입하면, 장염 악화정도를 나타내는 몸무게 감소가 확연히 줄어든다는 연구 결과.

B. TGF-b에 의해 기능이 향상된 면역제어 골수성 세포를 마우스에 주입하면, 장염 악화정도를 나타내는 대장의 길이 감소가 확연히 줄어든다는 연구 결과.

C,D. TGF-b에 의해 기능이 향상된 면역제어 골수성 세포를 마우스에 주입하면, 장염 악화정도를 나타내는 염증세포 출현이 확연히 감소한다는 연구 결과.

E. TGF-b에 의해 기능이 향상된 면역제어 골수성 세포를 마우스에 주입하면, 장염 발생시 염증이 일어나는 장으로 확연히 더 많이 이동한다는 연구 결과. 형광으로 세포가 표지 되어 있어, 많이 이동할수록 파란색으로 나옴.

F. TGF-b에 의해 기능이 향상된 면역제어 골수성 세포를 마우스에 주입하면, 장염 발생시 염증 반응을 유도하는 싸이토카인 (IL-17A, IFN-γ등)이 확연히 줄어든다는 연구결과

G,H. TGF-b에 의해 기능이 향상된 면역제어 골수성 세포를 마우스에 주입하면, 장염 발생시 면역 조절 T세포에 대해 양성되먹임 현상을 일으켜 면역조절 T세포의 수를 늘려주어 지속적으로 염증을 제어할 수 있도록 한다는 연구 결과.

(붙임3) 용어설명

1. 면역조절 T세포 (Regulatory T cell, Treg)

면역조절 T 세포(regulatory T cells (Tregs))는 면역계를 조절하는 T세포들 중 한 집단으로, 자가항원에 대한 관용을 유지하고 자가면역 질병을 없앤다. 또한, 염증반응시에도 과도한 면역을 억제하는 기능을 가지고 있다. 과거에는 억제 T 세포(suppressor T cell (Ts))라 알려졌다. 이 세포들은 일반적으로 효과 T 세포(effector T cell)의 유도와 확산을 억제하거나 하향 조절한다.

2. 면역제어 골수성세포 (Myeloid derived suppressor cells, MDSCs)

골수성 면역세포 중 면역제어 기능을 가지고 있는 세포를 통칭한다. 면역제어 골수성세포는 주로 T세포의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있으며, 면역조절 T세포의 기능을 향상시키고 분화 및 분열을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 주로, 암세포나 병원균이 면역반응을 회피할 때 이 세포의 증식을 유도하는 것으로 알려져 있다. 또한, 일반적인 염증반응에서도 염증을 조절할 때 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

3. 싸이토카인 (Cytokine)

싸이토카인(cytokine)은 면역 세포가 분비하는 단백질을 통틀어 일컫는 말이다. 싸이토카인은 세포로부터 분비된 후 다른 세포나 분비한 세포 자신에게 영향을 줄 수 있다. 싸이토카인은 종류에 따라 면역세포 증식 및 분화를 조절하거나, 또한, 기능을 향상시키거나 억제하기도 한다.

4. 자가면역질환 (Autoimmune disease)

자가 면역 질환(Autoimmune disease)은 자가 면역으로 나타나는 질병이다. 즉, 정상적인 화학 물질이나 신체의 일부 세포들에 있는 물질에 대해 면역계가 잘못된 반응을 일으킨 것이다. 바꾸어 말하면 면역반응이 실수를 한 것으로 건강한 세포를 해롭게 보고 그들을 공격한 것이다. 자가면역질환은 유전적 요인과 환경적 요인에 의해 유발되며 한번 유발되면 고쳐지기 힘든 난치성 질환이다.